نگاهی عمیق به سلولهای تولید کننده هورمون در روده

13 مه 2020 - محققان پژوهشگاه Hubrecht و دانشگاه اوترخت در یک تلاش مشترک با سایر تیم های تحقیقاتی، توضیحی عمیق از سلول های تولید کننده هورمون در روده ی انسان ارائه دادند. نتایج این تحقیقات در ژورنال معتبر علمی Cell در تاریخ 13 مه منتشر گردید. مطالعه ی این سلول ها دشوار است، زیرا بسیار نادر و برای هر گونه از حیوانات منحصر به فرد هستند. محققان یک جعبه ابزار ویژه ابداع کردند تا سلولهای تولید کننده هورمون را در نسخه های کوچکی از روده به نام ارگانوئیدها که در آزمایشگاه رشد کرده بودند، مطالعه کنند. این ابزارها به آنها اجازه داد تا از اسرار روده ی انسان به عنوان مثال هورمونهای احتمالی که توسط روده تولید می شود و چگونگی تحریک ترشح این هورمون ها پرده بردارند. این یافته ها راه های بالقوه جدیدی را برای درمان بیماری هایی مانند دیابت نوع 2 و چاقی می گشاید.

آیا تا به حال فکر کرده اید که احساس ناگهانی گرسنگی وقتی شکم شما خالی است، از کجا می آید؟ هزاران سلول تولید کننده هورمون یا سلولهای enteroendocrine در معده و روده ی شما پراکنده هستند و میلیون ها وزیکول کوچک ریز پر از هورمون گرلین(ghrelin) را وارد جریان خون شما می کنند.

هورمونهای روده

هورمون هایی مانند گرلین به عنوان روش اصلی ارتباط و هماهنگی روده با سایر ارگان ها مانند لوزالمعده و مغز عمل می کنند. در پاسخ به مؤلفه های غذایی و باکتری های موجود در روده ، انواع مختلف سلولهای انترواندوکرین هورمونهای مختلفی را تولید می کنند. این هورمون ها می توانند باعث گرسنگی یا احساس سیری، هماهنگی حرکت عضلات روده و تحریک ترمیم لایه سلولی محافظ روده شوند.

تأثیر دیگر این هورمون ها می تواند افزایش رها شدن انسولین از لوزالمعده باشد که خصوصاً در بیماران مبتلا به دیابت نوع دو، جالب توجه است. این بیماران قادر به تولید انسولین کافی برای تثبیت سطح گلوکز خود بطور طبیعی نیستند. یکی از موفق ترین روشهای درمانی دیابت نوع 2 در واقع مبتنی بر یکی از هورمونهای روده است که به آن GLP1 گفته می شود. با این روش درمانی برخی بیماران قادر به کنترل قند خون خود بدون نیاز به تزریق انسولین هستند.

چالش هورمون های روده ای

سلولهای انترواندوکرین تنها حدود 1٪ از سلولهای آستر روده را تشکیل می دهند. آنچه که به پیچیدگی بیشتر آن می افزاید، این است که بیش از 20 هورمون مختلف توسط حداقل 5 زیرگروه از این سلولهای انترواندوکرین تولید می شوند که برخی از آنها حتی نادرتر نیز هستند. این بدان معنی است که شما باید بیش از 1000 سلول را جستجو کنید تا بتوانید سلول انتروآندوکرینی را پیدا کنید که یک هورمون خاص را ترشح می کند. این موضوع مطالعه چگونگی پاسخ این سلول ها به غذای موجود در روده را بسیار دشوار می کند.

بخش عمده ی دانش ما در مورد سلولهای enteroendocrine از مطالعات بر روی موش ها بدست آمده است. با این حال، موش ها رژیم غذایی متفاوتی دارند و به همین دلیل احتمالاً سیگنال های دیگری را از غذای خود حس می کنند. این اختلافات به حدی چشمگیر است که همتای برخی از هورمون های روده ی انسان حتی در موش ها وجود ندارد.

جعبه ابزاری برای بررسی هورمونهای روده ی انسان

این تیم برای غلبه بر این موضوعات،- نادر بودن سلول های enteroendocrine و تفاوت بین موش ها و انسان ها-، به شیوه ای خلاقانه عمل کردند. آنها از ارگانوئیدهای روده ای، که می توانند از سلولهای بنیادی انسان در آزمایشگاه رشد کنند، استفاده نمودند و فعالیت ژنی به نام نوروژنین -3 را افزایش دادند. این کار به طرز چشمگیری تعداد سلولهای enteroendocrine را در این مینی روده ها افزایش داد، در حالی که هنوز همه ی زیرگروه های مختلف سلول های enteroendocrine تولید می شدند.

محققان برای اینکه بتوانند انواع مختلفی از سلولهای انترواندوکرین را مطالعه کنند، از ترفند دیگری استفاده کردند که اخیراً در گروه Hans Clevers  در موسسه ی Hubrecht ، ابداع شده است. دکتر Clevers ، گفت: ما، مهندسی ژنتیک ارگانوئیدها را بهینه کردیم، بطوریکه می توانیم هورمونهای مختلفی را که توسط سلولهای انترواندوکرین ساخته می شود با رنگهای مختلف برچسب گذاری کنیم و یک بیوبانک مینی روده ای، به نام EEC-Tag biobank ایجاد نمودیم. هنگامی که یک سلول انترواندوکرین شروع به تولید هورمون برچسب دار می کند، آن سلول به رنگ مربوطه ظاهر می شود. محققان می توانند از بیوبانک EEC-Tag برای مطالعه ی ده هورمون اصلی و ترکیبات مختلف این هورمون ها در همان ارگانوئید استفاده کنند.

دکتر Joep Beumer ، از موسسه ی Hubrecht، گفت: مشخص کردن تمام هورمونهای مهم روده با رنگ به ما این امکان را می دهد تا به طور انتخابی هر زیر مجموعه از سلولهای انترواندوکرین را جمع آوری کرده و حتی نادرترین نوع سلولهای انترواندوکرین را مطالعه کنیم. ترکیب بیوبانک EEC-Tag با سایر تکنیک های پیشرفته، به ما این امکان را می دهد تا درباره زیست شناسی تولید هورمون ها در روده ی انسان بینش عمیقی را کسب کنیم.

مولکولهای جدید

برای اولین بار محققان با استفاده از تکنیکی به نام توالی تک سلولی، تمام ژنهای فعال در انواع مختلف سلولهای انترواندوکرین انسانی را مشخص کردند. براساس این داده ها، آنها اطلسی با عمیق ترین بینش تا به امروز، برای زیرگروه های مختلف سلولهای روده ای انسان ایجاد کردند. این اطلس فعالیت ژنهای محوری را در عملکرد سلولهای انترواندوکرین که قبلاً شرح داده نشده بود، آشکار کرد. به عنوان مثال، گیرنده های جدیدی کشف شدند که نشان می دهد این سلول ها از آنها برای حس کردن غذا و آزاد کردن هورمونهای خود استفاده می کنند. اکتشافات دیگر شامل هورمونهای بالقوه ای هستند که قبلاً هرگز در روده شناسایی نشده بودند.

دکتر Jens Puschhof گفت: با بیوبانک  EEC-Tag می توانیم صدها سلول از هر زیرگروه از سلول های انترواندوکرین را اندازه گیری کنیم. اطلس حاصله، یک معدن طلای مملو از روابط جذاب بین هورمون ها، گیرنده ها و سایر ژن های مورد استفاده توسط زیر مجموعه های به خوبی تعریف شده از سلول های انترواندوکرین است، که جهت های جدید بسیاری را برای مطالعات آینده باز می کند.

ویژگی اصلی سلولهای انترواندوکرین هورمونهای فعالی هستند که آنها ترشح می کنند. برای اندازه گیری مستقیم این هورمون ها، محققان موسسه ی Hubrecht با گروه دکتر Wei Wu ، در دانشگاه اوترخت همکاری کردند. محققان این گروه متخصص در طیف سنجی جرمی هستند، روشی بسیار حساس برای شناسایی مولکولهای مختلف. در مجموعه مولکولهای تولید شده توسط مینی روده ها، محققان مولکول های جدید بسیاری را یافتند که پیش از این ترشح آنها از روده ناشناخته بود. این مولکولهای جدید ممکن است عملکردی در پاسخ بدن ما به مواد غذایی داشته باشند که تاکنون کشف نشده است. این کشف حاکی از دانش محدود ما در مورد هورمونهای تولید شده در روده ی ما است و مطالعات دقیق تری راجع به عملکرد این مولکول ها را القا خواهد کرد.

دکتر Wei Wu  گفت: ترشحات روده حاوی ترکیبی از هورمون ها است که می توانند فعال یا غیرفعال باشند. برای اولین بار، ما این تنوع را در مینی روده های انسان نشان دادیم، همچنین مشخص خواهیم کرد که آیا این هورمون ها به قطعات فعال عملکردی تبدیل می شوند یا خیر. فعال سازی هورمون توسط ژن ها مشخص نمی شود بلکه توسط پردازش هورمون ها پس از آن انجام می شود.

با وجود این همه داده ها و ابزارهای موجود، محققان اکنون می توانند بررسی کنند که کدام مولکولهای موجود در مواد غذایی ما توسط کدام نوع از سلولهای انترواندوکرین تشخیص داده می شوند، در واقع چگونه سلولهای انترواندوکرین این مولکولها را حس می کنند و کدام هورمون ها به عنوان پاسخ به این مواد غذایی تولید می شوند. Clevers گفت: توانایی تشخیص تعداد زیادی از سلولهای انترواندوکرین انسانی و ردیابی زیرگروههای آنها با استفاده از رنگهای فلورسنت در ارگانوئیدها، یک روش غربالگری برای اهداف دارویی است که ممکن است پتانسیل درمانی سلولهای انترواندوکرین را آشکار سازد. این کار راه را برای بررسی بیشتر بزرگترین ارگان تولید کننده هورمون در بدن ما هموار می کند و درنهایت ممکن است منجر به درمانهایی برای مبتلایان به چاقی و دیابت شود.

منبع:

Beumer, J., et al. (2020) High-Resolution mRNA and Secretome Atlas of Human Enteroendocrine Cells. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.036.

https://www.news-medical.net/news/20200513/A-deep-look-into-hormone-producing-cells-of-the-gut.aspx